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              微生物所陳義華研究組開發厭氧菌表達系統挖掘人體微生物天然産物

              作者: 發布時間:2019.08.22 文章來源:

                微生物能夠産生多種活性次級代謝産物,其中一些作爲藥物已經廣泛應用,極大地改善了人類的健康。近年來,天然産物藥物研發陷入低潮期,主要問題之一是鏈黴菌、真菌等傳統資源中,新化合物的發現越來越困難。我們必須開發新的微生物資源來促進天然産物藥物研發,以應對耐藥菌等公共健康面臨的新問題。現有的微生物天然産物藥物基本都分離自好氧菌。近年來,隨著基因組測序技術的發展,人們發現在厭氧菌中也存在著豐富的次級代謝産物生物合成基因簇(BGCs),包括聚酮、非核糖體肽、核糖體合成和翻譯後修飾的肽以及萜類等。人類微生物組計劃顯示,人體微生物以厭氧菌爲主,其中也含有大量的生物合成基因簇。人體微生物和人類一起經曆了長期共同進化,它所産生的天然産物很可能具有关键的生理功能,具有天然賦予的成藥潛力,引起了研究人員的極大興趣。然而,厭氧菌培養條件苛刻、遺傳操作困難,很難開展天然産物研究工作。爲了克服這些障礙,分析厭氧菌中的BGCs分布規律,構建合適的宿主系統對厭氧菌中的基因簇進行異源表達不失爲一種有效的手段。 

                中国科学院微生物研究所微生物资源前期开发國家重點實驗室陳義華课题组的研究人员通过文献查阅和生物信息学分析发现,厚壁菌门中的梭菌纲(Clostridia)和芽孢杆菌纲(Bacilli)中BGCs含量十分丰富。其中,梭菌为严厉厌氧菌,难以培养操作;而芽孢杆菌普通为耐氧或兼性厌氧菌,培养条件相对简单,有作为表达宿主的潜力。此外,在人类微生物组中平均BGC丰度较高的前30个科中,有四个科来自芽孢杆菌纲,其中Streptococcaceae是研究相对深入的一个科。课题组前期工作中(Sci. Rep., 2016, 6:37479)对一万多个Streptococcaceae科的链球菌基因组分析后发现,变形链球菌(Streptococcus mutans)中BGCs的含量尤爲豐富,具備提供不同次級代謝産物前體的能力。變形鏈球菌(Streptococcus mutans)是人體特有的革蘭氏陽性兼性厭氧菌,能夠引起齲齒以及心血管疾病。對變形鏈球菌模式菌株S. mutans UA159的研究發現它可以産多種細菌素(mutacin)以及一系列非核糖體肽/聚酮類化合物mutanobactins;同時S. mutans UA159中已有成熟的遺傳操作工具,具備開發爲厭氧菌次級代謝産物BGCs異源表達宿主的潛力。 

                于是,他們以S. mutans UA159爲宿主菌,利用其能夠攝入外源DNA片段的天然轉化能力,開發了基于變形鏈球菌天然感受態的大片段克隆技術(natural competence based large DNA fragment cloning (NabLC))。利用NabLC技术,通过同源重组能够将长达40 kb基因簇直接克隆到S. mutans UA159基因組指定位置。這一過程不需求經過載體,從而可以避免載體引起的不穩定或不兼容問題。利用此技術成功克隆了來自于不同厭氧菌如變形鏈球菌、表皮葡萄球菌、梭菌的基因簇,證明了NabLC技術的普遍適用性。對于更長的BGCs,可以經過連續克隆來導入宿主基因組的指定位置。克隆結束後,通過在基因簇中插入誘導型或組成型啓動子激活基因簇,成功分離得到來自于口腔鏈球菌中的兩個BGCs所産的新化合物, mutancyclin和癸烯酰二肽SNC1-465,證明了該異源表達系統的實用性。Mutanocyclin基因簇只存在于靈長類口腔來源的鏈球菌中。生物活性測試表明,mutanocyclin具有抑制免疫細胞浸潤的作用,推測其可以幫助産生菌適應口腔環境。這一工作首次構建了針對于厭氧微生物中BGCs表達的宿主系統,爲厭氧微生物——特別是人體來源的厭氧細菌——中次級代謝産物的挖掘奠定了基礎。 

                該研究以“An anaerobic bacterium host system for heterologous expression of natural product biosynthetic gene clusters”为题,于2019年8月14日在线发表于Nature Communications。本研究由中科院微生物所研究人员与加拿大Wilfrid Laurier University、美国University of Massachusetts、Oregon Health & Science University的科学家合作完成。中国科学院微生物研究所陳義華课题组博士生郝婷婷和副研究員謝周傑博士(現于天津科技大學工作)爲論文並列第一作者,陳義華研究员为论文通讯作者。研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委优秀青年基金、中国科学院重大研究计划和國際合作计划的资助。 

              論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-11673-0

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