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              微生物所劉翠華研究組揭示結核分枝杆菌表面蛋白招募泛素觸發宿主異體自噬的分子機制

              作者: 發布時間:2019.04.30 文章來源:

                由結核分枝杆菌(M. tuberculosis, Mtb)引起的結核病(tuberculosis, TB)是全球致死率最高的人類慢性傳染病。據世界衛生組織(WHO)報道,2017年全球約有1000萬新發TB患者,約有130萬人死于TBMtb是一種胞內寄生菌,能夠運用多種策略幹預宿主細胞的正常生物學功能以實現免疫逃逸,進而促進本身在宿主細胞中的長期存活。另一方面,宿主細胞也同樣存在多種抗感染免疫防禦機制,用于抵抗和清除入侵的MtbMtb與宿主之間的相互作用和拮抗貫穿結核感染的整個過程,與疾病的發展和結果密切相關。中國科學院微生物研究所劉翠華課題組長期致力于研究Mtb等重要病原菌與宿主相互作用的分子機制,近年來先後在Nature ImmunologyNature CommunicationCellular & Molecular ImmunologyThe Journal of ImmunologyCellular Microbiology等雜志發表系列研究工作,發現了一系列Mtb效應蛋白調控宿主細胞功能從而逃逸免疫清除的新機制,揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動態過程及分子機理,爲抗結核治療及藥物研發提供了新思路和特異靶點。 

                近年來,人們發現泛素(ubiquitin, Ub)介導的異體自噬(xenophagy)是宿主清除包括Mtb在內的多種胞內寄生菌的一種关键的固有免疫防禦機制。然而,Ub是如何識別並靶向入侵宿主細胞內的病原菌並激活自噬的機制尚不清楚。劉翠華課題組之前的研究發現:Mtb編碼的一種真核樣酪氨酸磷酸酶PtpA存在一個泛素結合模序“UIML”,該模序可介導PtpAUb直接結合進而調控宿主固有免疫功能(Nature Immunology, 2015)。這個發現啓發了該團隊研究人員的進一步思考:Mtb表面是否也存在某些泛素結合蛋白?後者是否能通過招募宿主Ub進而引發異體自噬?通過一系列深入分析和驗證,研究組成員鑒定出Mtb編碼的Rv1468c即是一種定位于結核分枝杆菌表面並可被宿主Ub识别的蛋白。有趣的是,與经典的泛素连接酶(ubiquitin ligases, E3s)介導的泛素化引發的異體自噬途徑不同,Rv1468c存在一個保守的真核樣泛素結合結構域(eukaryotic-like ubiquitin-associated domain, UBA domain,可以一種不依賴E3s的方式通過疏水相互作用直接結合Ub,並進一步招募選擇性自噬受體p62和自噬相關蛋白LC3,最終引發自噬體的形成和病原菌的清除。進一步的感染實驗證明,敲除Rv1468c或突變Rv1468cUBA結構域可導致Mtb在宿主內的細菌數量顯著上升,並引起宿主過度的炎症反應(圖1)。綜上,該項研究發現了首個具有真核樣UBA結構域的分枝杆菌表面蛋白Rv1468c直接結合宿主Ub進而觸發的一種新的異體自噬途徑,該研究也揭示了一種新的Mtb在長期胞內存活過程中采用的“外交”策略,即:通過控制胞內病原菌數量進而限制宿主的炎症反應強度而實現長期胞內存活。該研究爲結核疫苗研發提供了新思路和靶標。 

                相關結果已在國際權威期刊Nature Communications 《自然 通訊》在線發表,題爲A Mycobacterium tuberculosis surface protein recruits ubiquitin to trigger host xenophagy。劉翠華課題組的研究生柴琪瑤爲該文章的第一作者劉翠華研究員爲通訊作者。微生物所高福課題組對本研究給予了大力支持。该研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委和中國科學院战略性先导科技专项(B類)等項目資助。 

                文章鏈接:Full text links: https://rdcu.be/bzs8B 

              1. 泛素結合Mtb表面蛋白Rv1468c引发自噬清除病原菌的机制示意圖

               

               

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